¿Quién se había creído que el demente doctor Feinstone estaría encerrado mucho tiempo? El hospital mental de alta seguridad en el que está recluido no es suficiente para retenerle y, tras la fuga, se instala en un pequeño pueblecito donde nadie conoce su horrible pasado de dentista asesino. Aquí está dispuesto a comenzar una nueva vida. Sin embargo, sus sádicos instintos homicidas se apoderan de nuevo de él.

El aventurero capitán Jack Sparrow recorre las aguas caribeñas. Pero su andanzas terminan cuando su enemigo, el capitán Barbossa le roba su barco, la Perla Negra, y ataca la ciudad de Port Royal, secuestrando a Elizabeth Swann, hija del gobernador. Will Turner, el amigo de la infancia de Elizabeth, se une a Jack para rescatarla y recuperar la Perla Negra. Pero el prometido de Elizabeth, comodoro Norrington, les persigue a bordo del HMS Impávido. Además, Barbossa y su tripulación son víctimas de un conjuro por el que están condenados a vivir eternamente, y a transformarse cada noche en esqueletos vivientes, en fantasmas guerreros.